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Publicações CEUS desta semana

Distribuição de terapias de RNA para tumores cerebrais, 18 de maio de 2021, NIH Por Sharon Reynolds

Rompendo a barreira hematoencefálica para tratar tumores, 7 de maio de 2021, University of Cincinnati News, por Katie Pence

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Artigos e Resumos

Distribuição de terapias de RNA para tumores cerebrais

18 de maio de 2021

NIH – Questões de Pesquisa
Por Sharon Reynolds

O ácido ribonucléico, mais conhecido como RNA, é uma molécula que faz tudo no corpo. Diferentes tipos de RNA fazem de tudo, desde ajudar a produzir proteínas até regular a atividade (ou expressão) dos genes.

A pesquisa sobre o uso de RNA para tratar doenças e distúrbios está se expandindo rapidamente. O RNA forma a espinha dorsal de várias vacinas usadas para prevenir COVID-19. No campo da pesquisa do câncer, os cientistas estão interessados ​​em usar terapias baseadas em RNA para tratar tumores cerebrais, que muitas vezes são resistentes à quimioterapia e radioterapia padrão.

Os cientistas têm testado um tipo de RNA chamado pequeno RNA interferente, ou siRNA, como um tratamento de tumor cerebral. SiRNA pode bloquear a expressão de genes que impulsionam o crescimento do câncer. Mas o RNA é frágil. Para ajudá-lo a sobreviver no corpo o tempo suficiente para fazer efeito, ele precisa ser embalado em algum tipo de portador microscópico.

Essas operadoras enfrentam outro obstáculo: geralmente são muito grandes para passar pela barreira hematoencefálica. A barreira hematoencefálica é uma barreira densa de células que impede que materiais nocivos no sangue entrem no cérebro.

Para contornar esses obstáculos, uma equipe de pesquisa liderada pelo Dr. Costas Arvanitis do Instituto de Tecnologia da Geórgia, em colaboração com o Dr. Tobey MacDonald da Emory University, usou uma estratégia dupla. Eles empacotaram siRNA que pode desligar certos genes responsáveis ​​pelo câncer em nanopartículas especializadas. Essas nanopartículas foram projetadas para proteger o siRNA na corrente sanguínea e ser absorvido pelas células cancerosas.

A equipe então testou essas nanopartículas em camundongos em combinação com uma técnica chamada ultrassom focado em microbolhas. Após a injeção de um tipo de bolha de gás minúscula, feixes de ultrassom de baixa intensidade direcionados à barreira hematoencefálica fazem as bolhas vibrarem vigorosamente. Isso interrompe brevemente parte da barreira hematoencefálica o suficiente para permitir que as nanopartículas atravessem e alcancem as células cancerosas.

O estudo foi financiado em parte pelo Instituto Nacional de Imagens Biomédicas e Bioengenharia do NIH (NIBIB) e pelo Instituto Nacional do Câncer (NCI). Os resultados foram publicados em 30 de abril de 2021, na Science Advances.

No cérebro de ratos saudáveis, a técnica de ultra-som aumentou a quantidade de nanopartículas que passam para o cérebro em mais de 10 vezes. Em ratos com tumores cerebrais, a equipe mediu um aumento de 10 vezes com o uso de ultrassom na quantidade de siRNA e nanopartículas que passaram pela barreira hematoencefálica.

O siRNA que atingiu os tumores ainda estava ativo e desligou um gene alvo. Correspondentemente, os pesquisadores viram um aumento de 16 vezes na morte de células tumorais com a combinação de nanopartículas carregadas com siRNA mais ultrassom, em comparação com nanopartículas carregadas com siRNA sozinhas.

Os feixes de ultrassom de baixa intensidade usados ​​estavam dentro dos limites de segurança estabelecidos. No entanto, mais trabalho será necessário para refinar o tratamento para otimizar seus efeitos e confirmar que a técnica não afeta negativamente o tecido cerebral.

“Esta tecnologia pode fornecer um tratamento eficaz com efeitos colaterais mínimos, o que é muito emocionante”, diz Arvanitis. “Agora estamos avançando para tentar identificar quais componentes estão faltando para traduzir essa tecnologia para a clínica.”

Romper a barreira hematoencefálica para tratar tumores
Pesquisadores da UC examinam o uso de tratamentos de RNA administrados em partículas nanométricas para direcionar o câncer cerebral

7 de maio de 2021

University of Cincinnati News
Por Katie Pence

A medicina personalizada está se tornando uma promessa para melhores os resultados para os pacientes, e os medicamentos baseados em RNA estão liderando o caminho, pois têm o potencial de mudar o padrão de atendimento para muitas doenças.

O RNA ajuda a ligar e desligar genes, auxilia em reações químicas, corta e corta outro RNA e até mesmo constrói proteínas, portanto, o aproveitamento desse poder para terapia direcionada poderia abrir a porta para novos e poderosos tratamentos. As vacinas de RNA estão entre as que estão sendo usadas para combater o COVID-19.

Mas, até agora, essas drogas não foram tão úteis para chegar ao cérebro para tratar tumores e outras doenças.

Pesquisadores da Universidade de Cincinnati, em colaboração com o Instituto de Tecnologia da Geórgia e a Emory University, descobriram que o uso de ultrassom combinado com nanopartículas carregadas de RNA pode ajudar a infiltrar a barreira hematoencefálica e fornecer tratamento direcionado e mais eficaz para tumores cerebrais, enquanto eliminando efeitos colaterais desconfortáveis.

O estudo foi publicado na revista Science Advances e pode levar a novos tratamentos para pacientes com câncer que historicamente apresenta resultados ruins: o meduloblastoma, o tumor cerebral mais comum em crianças.

Soma Sengupta, MD, PhD, diretor associado do Centro de Tumor Cerebral do UC Gardner Neuroscience Institute, e Daniel Pomeranz Krummel, PhD, contribuíram integralmente com a pesquisa.

Pomeranz Krummel, professor associado de pesquisa de neurologia da UC, projetou o RNA terapêutico usado no estudo. Esta é a primeira vez que a terapêutica de RNA demonstrou eficácia no tratamento de tumores cerebrais.

Os medicamentos de RNA têm dois pontos fracos principais: tempo de circulação limitado no corpo e absorção mínima pelas células. Para superar esses desafios, os pesquisadores embalam os medicamentos de RNA em nanocarreadores, normalmente de 100 nanômetros de tamanho, para melhorar sua capacidade de serem absorvidos pelas células e administrados de forma eficaz. Ainda assim, esses nanocarreadores eram grandes demais para penetrar na barreira hematoencefálica, as células fortemente conectadas e seletivas que cercam os vasos sanguíneos do cérebro, até agora.

“O RNA tem um potencial enorme para funcionar como um agente terapêutico para o tratamento de tumores cerebrais”, diz Pomeranz Krummel. “Mas o desafio é levar o RNA ao tumor em quantidades adequadas e mantê-lo protegido da degradação. Temos potencialmente superado ambos os desafios. ”

Usando modelos animais, a equipe usou uma versão modificada do ultrassom, a técnica de diagnóstico por imagem que usa ondas sonoras para criar imagens de estruturas internas do corpo, como tendões, vasos sanguíneos, órgãos e bebês no útero.

Os pesquisadores combinaram essa tecnologia com microbolhas – pequenas bolsas de gás na corrente sanguínea projetadas como agentes de contraste para imagens – que vibram em resposta às ondas de ultrassom, abrindo os vasos sanguíneos apenas o suficiente para permitir que as nanopartículas carregadas de RNA entrem no cérebro.

“Os primeiros ensaios clínicos usando ultrassom para abrir seletivamente a barreira hematoencefálica ocorreram apenas nos últimos anos. Este último trabalho pode ser uma virada de jogo com base em todas as formas potenciais do RNA para tratar uma ampla gama de doenças, desde a doença de Alzheimer ao câncer. Há uma chance real de este trabalho ter um grande impacto no atendimento clínico em um futuro próximo ”, diz Kevin Haworth, PhD, professor associado da Divisão de Saúde e Doenças Cardiovasculares da UC, especializado no estudo de ultrassom para aplicação terapêutica . Ele e seu laboratório ingressarão na próxima fase do estudo como especialistas na área. Seus colegas Christy Holland, PhD, também membro do corpo docente da divisão, e Douglas Mast, PhD, na Faculdade de Engenharia e Ciências Aplicadas, vêm estudando há décadas o uso de ultrassom e microbolhas como forma de fornecer tratamentos não invasivos em todo o corpo. Eles construíram um dos grupos mais reconhecidos internacionalmente em ultrassom terapêutico.

Os pesquisadores empacotaram siRNA, um medicamento que pode bloquear a expressão de genes que impulsionam o crescimento do tumor, projetado por pesquisadores da UC, em nanopartículas e combinado com a técnica de ultrassom focalizado em modelos de câncer cerebral em adultos e pediátricos.

Eles descobriram uma melhora na administração da droga quase 10 vezes do que era antes, impedindo a reprodução das células tumorais e fazendo com que o tumor diminuísse.

Sengupta, professor associado de neurologia da UC e neuro-oncologista da UC Health, diz que este tratamento pode ser especialmente desejável porque pode ser modificado para atender às necessidades do paciente – os médicos podem ajustar a pressão do ultrassom para controlar a administração do medicamento. Além disso, é não invasivo e muito direcionado por natureza, porque está sendo entregue diretamente ao tumor.

“Ser capaz de fornecer este tipo de tratamento direcionado, sem medicamentos percorrendo o corpo de uma pessoa, ajudará a eliminar os efeitos colaterais potencialmente devastadores”, diz Sengupta, que também é o Harold C. Schott Endowed Chair of Molecular Therapeutics. “Essa tecnologia tem um potencial enorme no tratamento de todos os tipos de cânceres cerebrais em adultos e crianças. Isso pode mudar muito a forma como os cânceres cerebrais são tratados. ”

Após este estudo, Sengupta e Pomeranz Krummel estão projetando experimentos com Haworth e co-autores da Georgia Tech e Emory para examinar como esse método pode ser usado para o tratamento de tumores que não podem ser removidos através de cirurgia.

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