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2022年1月20日

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本周CEUS刊报

尽管具有显著优势，超声造影剂的应用仍为滞后, 2022年1月18日, AuntMinnie.com
作者Louise Gagnon

超声造影剂 – 药物还是设备？ 2022年1月11日, Bloomberg Law 作者Celine Castronuovo

儿童脾脏、胰腺和胆囊的超声造影, 2021年8月24日, Pediatric Radiology 作者: Doris Franke等

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文章及摘要

尽管具有显著优势，超声造影剂的应用仍为滞后

2022年1月18日

AuntMinnie.com

作者Louise Gagnon

超声专家表示，虽然在影像和其他医学专业中十分推荐超声造影技术，但它的应用仍为受限——尽管它具有显著的优势。

为什么会这样？部分是由于工作流程的阻碍，美国食品和药物管理局(FDA)发布了近15年的黑匣子警告，以及由于要求超声医师学习新技能，而抵制了超声造影剂的广泛应用。

密苏里州堪萨斯城密苏里大学的Dr. Michael Main表示，事实上只有不到10%的超声心动图应用超声造影剂。Dr. Michael Main是国际超声造影协会(ICUS)的联席主席。

他表示：“超声造影剂在美国仍没有得到充分的利用。我所在的医院约30%的超声心动图需要使用造影剂。”

Main指出，需要“至少一名”支持超声造影剂的医生，以及由超声医师提供的方案，超声医师根据“标准流程”实行造影检查，这些都是超声造影在临床实践中不可或缺的部分。

超声造影的优势

俄亥俄州扬斯敦南伍兹影像和北区医疗中心的Dr. Richard Barr表示超声造影剂的优势显而易见。

Barr表示：“超声造影十分便携，性价比高，而且无电离辐射。可以在同一个病人身上重复操作，图像也十分清晰。”

加拿大阿尔伯塔省卡尔加里大学(University Of Calgary)的Dr. Stephanie Wilson表示，对于必须连续进行影像学观察的患者——特别患有炎症性肠病等慢性疾病的患者——超声造影检查可免于辐射。Wilson也是ICUS的联席主席。

Wilson表示：“患有炎症性肠病的患者需要定期进行影像学监测，因为实验室检查和临床症状并不能明确病情的发展。如果患者需要根据病情的稳定性间隔不同的时间进行随访，每年或每六个月接受一次CT肠道造影(CTE)，这对他们来说是不好的。”

Wilson指出，除了心血管和胃肠疾病，另一个非常适合进行超声造影的临床专业是儿科。

她说：“如果观察儿科的创伤患者，你会发现儿童去急诊时并不总是需要CT扫描。由于超声造影是一种完全无辐射的检查方式，从这个层面上看它有很大的优势。”

超声造影检查安全吗？

超声造影的提倡者声称，超声造影剂未能在诊断成像中取得显著成绩的最主要原因之一是2007年FDA的黑匣子警告。Main表示该警告是由几名应用超声造影剂的患者死亡引发的，尽管没有证据表明是造影剂导致了患者的死亡。

他说：“[黑匣子警告]对超声造影剂的使用产生了关键的寒蝉效应，FDA收到了几份关于患者在使用造影剂时死亡的报告。这是一种暂时的联系，但没有因果关系。”

根据Wilson的说法，FDA的黑匣子警告也对加拿大超声造影剂的应用产生了不利影响。

她说：“黑匣子[警告]的影响是毁灭性的。”

Main表示，庆幸的是，在警告潜在的严重不良事件方面，黑匣子警告的措辞在过去十年里有所改善。也许正因为如此，心血管医生应用超声造影剂的情况逐渐增加。

他说：“我们对心血管疾病患者保证，[超声造影剂]非常安全，不必过度担心出现[严重不良反应]。”他指出，接触造影剂确实可能出现短暂的不良反应，并不严重。

事实上，为了今年春天与FDA的交涉，美国超声医学协会(AIUM)和美国超声心动图协会(ASE)联合ICUS发布了一份声明，强调超声造影剂的严重不良反应极其罕见，并且已经在患者身上应用了数百万剂量的超声造影剂，未出现安全问题。

本年4月，MedWatch和FDA呼吁对聚乙二醇(PEG)过敏的患者停止使用含有PEG的超声造影剂。但超声造影剂的倡导者予以回击。

波特兰俄勒冈健康与科学大学的Dr. Jonathan Linder表示：“关于PEG不会增加[由于应用超声造影剂]而出现严重过敏反应的患病率的问题。我们正在提高[超声造影剂]的安全性，目前我们在调查患者对聚乙二醇(PEG)的过敏情况。”

克服障碍

超声造影的另一个绊脚石是需要改变它的工作流程。梅恩表示，实践中的变化往往要求医疗机构改变文化——在这种情况下，超声医师可能需要获得静脉输液的能力，或者由于超医师不允许进行静脉注射，可能需要护士参与进来。

他说：“如果超声医师需要护士进行静脉注射，他们可能不会[使用超声造影剂]，因为这会减慢他们的检查速度。”

Linder指出，另一个考虑因素是造影剂将存储在哪里，这涉及到医疗机构的药房专业人员。

不会阻碍超声造影剂应用的是医保报销：除了心肌灌注成像，超声造影剂可通过私人保险和美国医疗保险以及医疗补助服务中心(CMS)获得报销。

美好前景？

超声造影剂的支持者乐观地认为，它的应用将在未来几年扩大。根据Linder的说法，其中可能的原因是如果成像中心提供超声造影检查后能够在同行中获得更高的可信度和尊重。

他说：“这是一项最先进的技术，如果你不使用，那说明你的实验室不够好。”

Main指出，超声造影在心血管疾病中的增加应用的可能性较高。他表示：“目前心血管疾病奖学金项目的培训中，比如我们这样的项目中，每天都能看到超声造影的准确和早期诊断，影响患者生活。随着这些人走出家门进行测试，他们将接受超声造影检查。”

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药物还是设备？制造商看到FDA重新分类的困扰

2022年1月11日

Bloomberg Law

作者Celine Castronuovo

·公司警告说，获得治疗的机会减少了
·行业组织要求FDA提供意见及澄清

制造商表示，如果FDA将一些产品作为设备而不是药物进行监管，患者可能会面临医疗中断。制造商们谴责这种转变既繁重又耗时。

美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)正在审查某些长期被监管为药物的产品-比如患者在MRI或CT扫描之前服用的造影剂，用以提供更清晰的图像-是否需要过渡为设备状态。对于寻求新产品设备地位的制造商来说，该声明十分有利，因为开发和营销药物比设备要昂贵得多。

但行业贸易组织和一些律师表示，已经被监管为药物的产品上强加设备名称，将给公司带来不必要的工作，这些公司将不得不遵守一套新的要求。他们说，这可能会减缓生产，并威胁到治疗的可用性。

Foley & Lardner LLP的公共政策律师David Rosen在接受采访时说：“FDA应该只在保护公众健康和安全的情况下实施这类更繁琐的要求。”

他表示，例如Rosen的客户用瓶口、瓶盖和其他有助于控制药品剂量和质量的容器封闭系统生产眼药水，多年来一直被FDA认为是安全的。

该机构8月份的声明是在美国哥伦比亚特区巡回上诉法院(U.S. Court of Appeals for the District of Columbia Circuit，LLC v.FDA)在Genus Medical Technologies，LLC诉FDA案中做出裁决后发布的，该裁决称，根据联邦法律，任何同时符合药物和设备定义的产品都必须作为设备进行监管。

但几个团体辩称，上诉法院并未指示FDA将其裁决追溯应用于现有产品。他们还说，该机构的举动是出乎意料的，制造商已经收到FDA的要求，要求他们提供如何遵守设备质量体系法规的信息。

Arnold & Porter‘s Life Sciences and Healthcare Regulatory Practice的联席主席Daniel Kracov说：“这确实有点出人意料，因为这些公司认为至少会有一个过程，让该机构在开始实施之前考虑行业的反馈。”

根据FDA网站的说法，一份可能需要过渡的已批准药物的清单将在联邦登记册(Federal Register)上公布，该机构表示，公司在最终敲定拟议的清单之前，将有机会对其发表评论。

FDA拒绝对报道其重新分类计划的时间表发表评论。

法院裁决
FDA在2021年8月发布的一份联邦注册通知中表示，“未来”，它将对“同时符合设备和药物定义的产品”进行监管，并打算“使之前被分类的产品符合Genus的决定”。

药物和设备是用于诊断、治疗、缓解或预防疾病的产品。根据1938年国会通过的一系列“联邦食品、药物和化妆品法案”(Federal Food，Drug & Cosmetic Act)：设备与药物的区别在于，设备“不是通过”人体内的化学作用达到其主要预期目的，也不依赖于代谢来实现其主要预期目的。

自1997年Bracco Diagnostics，Inc.诉Shalala案的一项法院裁决以来，FDA已经对符合这两种定义的某些类别的产品进行了监管——在该裁决中，一家联邦地区法院裁定，FDA必须同等对待所有超声造影剂，无论是作为医疗设备还是药物。

但在2021年，密苏里州的Genus Medical Technologies辩称，其Vallia SiLQ造影剂不能被视为药物，因为它不会在体内引起化学反应，也不需要新陈代谢。

上诉法院同意Genus的观点，指出FDA对“设备”的定义“比它对‘药物’的定义更狭隘”，而且“在药物和设备定义冲突的程度上，我们必须实施更狭隘的设备定义。”

Arnold & Porter律师事务所专门从事生命科学研究的合伙人Abeba Habtemariam说：“然而现在的问题是，有些产品已作为药物进入市场，它们不能在体内或通过体内的化学作用达到它们的主要预期目的。”

“没有法律权威”
代表造影剂、某些眼科药物和其他可能需要转换到设备状态的产品团体认为FDA越权了。

代表仿制药行业的主要行业组织——Association For Accessible Medicines在致FDA的一封信中写道：“FDA没有法律权利要求该机构长期依法监管的产品重新归类为药品。”

AAM辩称，分类的改变应该只适用于新的申请——而非任何未决或已经批准的申请。信中提到在Genus中，没有任何人“有理由对依照旧法规开发的现有或批准的应用追溯实施新的分类政策。”

AAM补充说，Genus的裁决也没有强制“FDA将组合产品的个别成分作为‘药物’或‘设备’进行监管。”组合产品包括眼药水、胰岛素注射笔，以及其他使用仪器提供特定量治疗的产品。

Rosen表示，FDA已经告诉一些眼药水制造商，他们的申请是“有缺陷的，或者不会继续进行审查和批准”，而没有关于他们将如何遵守设备法规的信息。这些封口产品“已经存在50年了”。

他在写给FDA的一封信中提到，“这些产品有很长的安全应用史，增加新的设备要求不能提供任何进一步的安全保证，也不符合公众利益”。

执行中断
FDA表示它将回顾业界关于产品过渡需要多长时间的反馈，以及需要什么，这样供应线才不会中断，也不会给制造商带来不必要的负担。但评论家并不信服。

AAM表示，将以前监管的产品过渡为药物将“影响竞争和创新，并直接威胁我们的成员尽早向美国公众提供负担得起的药物的能力”。

Advanced Medical Technology Association在另一封致该机构的信中建议，在制造商全面制定遵循设备质量体系法规的计划之前，将已被药品法规视为安全的产品纳入设备部门。这些规定包括医疗器械的设计、包装、标签、储存和维修所使用的设施和方法的相关要求。

还有一个拖延的问题是，FDA是否会制定额外的规则，为造影剂和其他产品设立一个单独的类别，这些产品可能不完全符合“药物”或“设备”的定义。

Habtemariam问道：“FDA会为这些类别的试剂建立新的分类吗？还是该机构会将这些造影剂纳入现有的设备分类中？”

可能的诉讼
行业组织和政策分析人士表示，如果制造商的产品被重新归类为设备，他们可能会失去某些药物的特权。

与设备不同的是，FDA可以给予药物排他性指定，以激励新疗法的开发。在新药申请获得批准后，该标签可以授权对竞争药物的批准进行一定的延迟和禁止。例如，治疗一种罕见疾病的药物专营权通常持续七年。

医疗产品行业组织现在担心，如果重新分类，含有设备成分的药物可能会失去排他性保护。Kracov说：这可能会导致“未来的诉讼”。

Kracov说：“如果你的产品还剩下五年的独家经营权，突然被转移到设备状态，因而失去独家经营权，几年后就会出现竞争对手，客户会说，‘我们想要与之竞争。’”

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儿童脾脏、胰腺和胆囊的超声造影

2021年8月24日

Pediatric Radiology

作者: Doris Franke1& Sudha A. Anupindi2,3& Carol E. Barnewolt4& Thomas G. Green5& Mary-Louise C. Greer6&Zoltan Harkanyi7& Norbert Lorenz8& M. Beth McCarville9& Hans-Joachim Mentzel10& Aikaterini Ntoulia2&Judy H. Squires11

1 Department of Pediatric Kidney, Liver and Metabolic Diseases,MHH, Hannover, Germany
2 Department of Radiology, Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USA
3 Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA
4 Department of Radiology, Boston Children’s Hospital, Harvard University, Boston, MA, USA
5 Department of Radiology, Crouse Hospital,Syracuse, NY, USA
6 Department of Diagnostic Imaging,The Hospital for Sick Children,Department of Medical Imaging,University of Toronto, Canada
7 Department of Radiology, Heim Pal National Pediatric Institute, Budapest, Hungary
8 Children’s Hospital, Dresden Municipal Hospital, Teaching-Hospital of Technical University Dresden, Germany\
9Department of Diagnostic Imaging, St. Jude Children’sResearchHospital, Memphis, TN, USA
10 Section of Pediatric Radiology, Institute of Diagnostic and Interventional Radiology,University Hospital, Jena, Germany
11Department of Radiology,Children’s Hospital of Pittsburgh, University of Pittsburgh Medical Center,Pittsburgh, PA, USA

原文链接: https://doi.org/10.1007/s00247-021-05131-7

摘要

灰阶和彩色/能量多普勒超声(US)是评价儿童脾脏、胆囊和胰腺的一线影像方法。超声造影(CEUS)作为一种可靠和安全的方法评估儿童肝脏病变的应用日益广泛，这为其他器官的应用提供了潜在的可能性。尽管超声造影在成人中的应用效果较成熟，但它们在儿童中的应用还没有得到充分的探索。本文就CEUS在脾脏、胆囊、胰腺正常变异和疾病中的应用作一综述。我们重点介绍了各种CEUS在儿童疾病的诊断和随访中的应用案例。我们的讨论包括：具体的检查技术；儿童脾脏、胆囊和胰腺良恶性病变的主要影像学表现；以及CEUS在这些组织中的局限性。
关键词：胆道

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